ПОИСКИ „ТАБЛЕТОК ОТ РАДИАЦИИ"

В природе нет явления, которое человек мог бы открыть внезапно

ЭРНСТ РЕЗЕРФОРД

Четверть века тому назад сообщение о защите живот­ных с помощью лекарств прозвучало как сенсация. Даже ученые привыкли к тому, что от ионизирующей радиации можно защищаться только с помощью тяжелых свинцовых плит, громоздких бетонных стен или насыпей из земли.

И вдруг сообщение о том, что живые организмы можно защищать от проникающих лучей с помощью химических соединений. Ученые в разных странах заинтересовались этими работами Они помнили старую заповедь медицины: «лучше предупреждать болезнь, чем ее лечить».

В конце сороковых годов, после атомных бомбардиро­вок японских городов Хиросима и Нагасаки, тысячи япон­цев болели лучевой болезнью. Интерес ученых и врачей к этому заболеванию резко возрос. И вот примерно в это вре­мя в нескольких лабораториях различных стран начались поиски химических соединений, введение которых в организм животных до начала облучения ослабляло бы раз­витие лучевого поражения Такие противолучевые соеди­нения называли «радиопротекторами» — словом, производ­ным от английского глагола «протект» — «защищать» Поиски развертывались в следующей последовательности.

В маленькой Бельгии живет и работает большой и та­лантливый ученый Зепон Бак Он много сделал для раз­вития различных направлений радиобиологии Однажды автор этой книги написал Баку письмо, в котором просил уточнить некоторые вопросы из истории развития противо­лучевой защиты

Бак сообщил, что его первое исследованпе по поиску средств химической защиты от лучевого поражения было опубликовано в 1949 году Он проводил его совместно с другим исследователем — А Герве

Ученые знали, что различные химические соединения, например перекиси, играют важную роль в лучевом пора­жении живых организмов В то же время химикам было известно, что такие химические соединения, как циани­стый калий, препятствуют образованию перекисей И то­гда возникла мысль вводить мышам цианистые соединения перед облучением, чтобы уменьшить образование в их ор­ганизме различных перекисей, которые, как можно было предполагать, «начинают» лучевое поражение Экспери­мент был поставлен Он дал удивительные результаты В контрольной группе погибли все животные, а те мыши, которым перед облучением вводили цианистые соединения, выживали в 50—80 процентах

Вскоре после опубликования работы Бака появилось исследование ученых Арагонской лаборатории в Амери­ке — Г Патта и В Чапмаиа В своих исследованиях они опирались на данные Е Баррона

 

Этот экспериментатор показал- некоторые растворы ферментов очень чувствительны к действию ионизирую­щей радиации Их ферментативная активность зависела от присутствия так называемой сульфгидриальпой группы, в которой сера соединена, с одной стороны, с водородом, а с другой—с молекулой фермента. После облучения водных растворов таких ферментов их активность резко снижалась Патт и Чапман поставили следующие опыты. Они взя­ли крыс — обычных лабораторных животных — и разде­лили их на две равные группы: «контрольную» и «опыт­ную» Опытным за 15 минут до облучения ввели амино­кислоту цистеин, а животным контрольной группы ввели физиологический раствор Затем всех животных посадили в клетку и облучили рентгеновскими лучами в большой дозе Через несколько дней признаки лучевой болезни ста ли очевидными Вялость, взъерошенная шерсть, потеря ап­петита, резкое снижение количества лейкоцитов в крови... Прошел месяц И вот результат. В контрольной группе по­гибли все животные, а в подопытной лишь 40 процентов крыс Эти работы произвели сенсацию среди ученых Еще бы, они были слишком наглядны, таили перспективу еще более поразительных результатов и легко воспроизводи­лись в лабораториях.

После этого хлынул целый поток исследований, в кото­рых проверяли полученные факты и накапливали новые. В короткий срок установили радиозащитное действие ами­нокислоты цистеина на крысах, мышах, собаках, кроликах, бактериях, изолированных клетках тканей.

Казалось, что уже осталось совсем немного до практи­ческого решения проблемы Но, увы, радужным надеждам было суждено сбыться не скоро.

Один видный ученый шутливо заметил: отношение к любому открытию претерпевает следующие изменения. Сна­чала маловеры твердят, что этого просто не может быть и говорить об этом просто не стоит. Но открытие слишком очевидно Иронизировать становится уже рискованно — можно прослыть невеждой Тогда наступает второй этап Нередко самый затяжной по времени Скептики заявляют, что новое открытие не представляет существенного инте­реса И главное, говорят они, оно ничего не дает практике Проходит еще некоторое время Большая научная значи­мость открытия становится очевидной, а практическая ценность бесспорной Тогда маловеры раздувают слух, что в повом открытии нет пичего нового Все было установле­но много лет тому назад многими авторами И даже ча­стично самими маловерами.

Так вот, открытие радиозащитного действия аминокис­лоты цистеина не испытало первого этапа развития, де­визом которого является «не может быть». Открытие было слишком наглядным и легко воспроизводилось в лаборато­риях. Однако потребовалось немало времени для доказа­тельства практической важности поиска новых радиоза­щитных средств.

Прошло еще немного времени. Бак с сотрудниками по­ставили новые опыты. От аминокислоты цистеина отняли карбоксильную группу, или, как говорят химики, декар- боксилировали молекулу. Получили новое химическое со­единение — аминотиол. Оно имело и собственное имя, не рчень длинное и не очень короткое — бета-меркаптоэтила- мин. (Фармакологам название не понравилось — длинно­вато. И они окрестили его покороче — меркамин.) Для опыта взяли черных мышей Контрольным животным вво­дили физиологический раствор, опытным — меркамин. После этого всех животных облучали на рентгеновском ап­парате Установили и срок наблюдения — 30 дней. И вот опыты окончены. В контрольной группе погибло 97 про­центов животных, а в подопытной 97 процентов выжило.

Интенсивные поиски новых противолучевых соедине­ний проводились и учеными Советского Союза. Химики- синтетики создавали сотни новых производных в ряду аминотиолов Радиобиологи и фармакологи, биохимики и вра­чи немедленно проверяли их действие

Шло первое пятилетие шестидесятых годов Поток радиобиологических работ, исследований вновь синтезиро­ванных аминотиолов, сообщений о механизме их радиоза­щитного действия все нарастал. Ученые разных националь­ностей изучали загадочные аминотиолы, способные защи­щать животных от лучевой смерти.

Однажды один ученый-физик шутливо сказал: в науч­но-исследовательском коллективе необходимо присутствие скептиков, в небольшом количестве — одного на лаборато­рию Они оказывают несомненную пользу в научных спо­рах, дополняя любую смелую идею бесплатным приложе­нием сомнений

Мы тоже можем услышать возражение скептика. «Про­стите,— скажет он,— вы с энтузиазмом рассказываете о радиопротекторах, но до настоящего времени так и не яс­но, где их можно использовать?»

Меркамин защищал мышей ох опасных доз ионизирующей радиации.

Давайте ответим скептику Конечная цель научных изысканий должна быть «идеальной» «Идеальные» радио­протекторы — лекарства, предупреждающие лучевые по­ражения,— должны быть высокоэффективными, малоток­сичными, удобными для практического использования.. И тогда Тогда они найдут применение по крайней мере в следующих ситуациях

Человек болен раком Его лечат. Сегодня существует ряд подходов к лечению этого тяжелого заболевания Хи­миотерапия, методы хирургического вмешательства И достойное место среди них занимает рентгенотерапия Рент­геновские и гамма-лучи, пучки электронов, нейтронное облучение, радиоактивные иглы и проволока и многое дру­гое — постоянные источники ионизирующих излучений. Рентгенотерапия часто входит в комплекс лечебных меро­приятий Ее идея проста и логична Облучение больше все­го действует на активно делящиеся клетки Раковые клет­ки делятся с большой скоростью Значит, если облучить организм проникающей радиацией в строго определенной дозе, то в первую очередь будут страдать именно эти клет­ки А если облучение будет местное, как говорят врачи, локальное, прямо на опухолевую ткань, то и поражение ее будет более значительным Чем выше доза облучения, тем сильнее поражаются и раковые клетки Но вот тут возникает серьезное препятствие При облучении всего организма поражаются не только раковые клетки, но и здоровые, которые активно делятся. Например, клетки костного мозга, половые клетки Но костный мозг — это то место, где идут процессы кроветворения Убивая рако­вую клетку, не повредим ли мы и кроветворную ткань. При локальном облучении, казалось бы, дело обстоит про­ще Облучая опухоль, можно защитить свинцовым экраном здоровые участки ткани Но не надо забывать, что радиа­ция называется проникающей Легко защитить здоровую ткань вокруг опухоли Но как защитить ее перед опухолью и позади нее. И вот тогда возникла заманчивая идея защи­тить здоровые ткани от действия ионизирующей радиации с помощью радиопротекторов Конечно, эти соединения но должны защищать от облучения раковые клетки

Итак, радиопротекторы в принципе могут защищать здоровые ткани от поражающего действия проникающих лучей, когда их используют для борьбы с раковой опу­холью.

Но это не единственная возможность использования противолучевых средств

Представьте себе лекарство, делающее человека более устойчивым к действию ионизирующей радиации. И бу­дущим космонавтам будет не страшна космическая радиа­ция.

Нужно ли доказывать практическую ценность такого открытия, его гуманность и перспективность?

Наконец, изучение механизма действия радиопротек­торов представляет и теоретический интерес.

Радиопротекторы — это разнообразные химические со­единения, ослабляющие действие ионизирующей радиа­ции на клетку. Они действуют на первичные биохимиче­ские и биофизические процессы, развивающиеся при облу­чении Ну, а если это так, то, исследуя механизм действия радиопротекторов, мы можем понять, что происходит в клетках при облучении.

Так уж случилось, что наиболее интенсивный поиск радиопротекторов начался среди аминотиолов. Через неко­торое время «аминотиоловое месторождение», говоря язы­ком геологии, было разработано весьма обстоятельно.

Но к этому времени стали появляться работы, в кото­рых сообщалось о радиозащитных свойствах химических соединений, не имеющих отношения к аминотиолам. У одних из них не было сульфгидрильной группы, у дру­гих — аминной Появились радиопротекторы из новых классов химических соединений

Если для поиска радиозащитных средств — аминотио­лов существовали логические предпосылки, то для ряда новых лекарств их предстояло еще найти

И тогда снова перед экспериментаторами встал неста­реющий вопрос как искать? Может быть, ожидать «слу­чайных» открытий? Ведь открыл же случайно Герхард Шредер химические соединения, которые уничтожали вре­дителей сельскохозяйственных растений.

Но так ли уж «случайно»?

Давайте вспомним

Ученый работал тогда по изысканию средств защиты сельскохозяйственных растений от вредителей-насекомых. Работал ряд лет И неудачно Фирме это очень не нрави­лось: она платит деньги, а выхода в практику все нет и нет И тогда Шредера перевели на другую работу Он стал изыскивать ускорители вулканизации каучука. Но «ста­рая любовь не ржавеет» И ученый по старой памяти стал передавать вновь синтезированные соединения на испыта­ния биологу Кюкенталю. Работая в содружестве, они обна­ружили новые химические соединения, которые убивали насекомых-вредителей и не повреждали растения.

Слепой ли это случай? И не вспоминается ли еще раз знаменитое пастеровское изречение: «Случай помогает только подготовленному уму» ?

Но можно ли серьезно, при плановом ведении народ­ного хозяйства ориентироваться на «плановость» случай­ных открытий? Конечно, нельзя. Сидеть у моря и ждать погоды? Это радиобиологов не устраивало.

А может быть, сделать так

Все синтезируемые в мире соединения испытывать на радиобиологической модели Брать две группы мышей, од­ной вводить изучаемое вещество, другой — физиологиче­ский раствор Потом животных облучать. И таким путем искать радиозащитные соединения?

В этом случае мы будем иметь дело с методом «скри­нинга», производного от английского глагола «просеивать». Но в мире ежегодно синтезируется более 100 ООО" соедине­ний Следовательно, «ситом» должен быть не один, а не­сколько больших институтов Что и говорить, метод «скри­нинга» — дорогая вещь Правда, именно путем «просеива­ния» нашли некоторые из лекарств

Специалисты знали: существует еще метод Эрлиха — метод «проб и ошибок» Не воспользоваться ли им при по­иске радиопротекторов? Эрлих обнаружил- некоторые ве­щества способны закрепляться на поверхности микробов и окрашивать их Не попытаться ли ввести в состав краси­теля такие группы атомов, которые не только окрашивают микробы, но и убивают их Тогда, изменяя строение мо­лекулы и каждый раз проверяя биологические свойства препарата, «улучшить» молекулу, то есть подобрать нуж­ное соединение

Хороший метод

Именно таким путем было найдено огромное количест­во современных лекарств Метод «улучшения молекулы» был принят во многих современных лабораториях, зани­мающихся поисками биологически активных веществ Радиобиологи, работающие совместно с химиками-синте­тиками, сразу же этот метод взяли на вооружение.

И, наконец, существовал еще один путь поиска, осно­ванный на изучении механизма действия уже открытых радиопротекторов. Как действуют лекарства, почему они защищают организм? Где точки приложения их действия? Если разгадать, с какими молекулами «любит реагиро­вать» молекула лекарства, то можно вести сознательный синтез соединений с запланированными свойствами

Что и говорить, путь этот нелегкий и кропотливый. Осо­бенно когда работы только начинаются. Но главное его преимущество — это сознательный путь поиска И он таит в себе одну удивительную особенность Чем дальше зашло изучение механизма действия радиопротекторов, тем легче становится искать новые

Какой же метод взять на вооружение при поиске но­вых радиозащитных средств? Ответим сразу. На современ­ном этапе развития науки должны мирно сосуществовать два метода: метод «скрининга» и сознательный, основан­ный на планомерном изучении механизма действия радио­защитных средств

Но будущее за вторым Сознательный поиск будет вы­теснять случайные открытия

А что скажет по этому вопросу наш коллега-скептик?

Я в принципе со всем согласен,— начинает он — Хотя, знаете ли, механизмы лекарств можно изучать бес­конечно, а НАМ (тут он делает многозначительную паузу) противолучевые лекарства нужны сейчас

Придется отвечать в тон скептику

НАМ эффективные лекарства тоже нужны сейчас. Что же касается неисчерпаемости изучения механизмов, то что поделаешь

Комбинируя методы «скрининга», «сознательного» сип- теза и метода «улучшения молекулы», специалисты нача­ли работу

В короткий промежуток времени были синтезированы и проверены в качестве противолучевых средств тысячи разнообразных по химическому строению соединений Сот­ни из них несли в себе признаки радиопротекторов Десят­ки обладали выраженными радиозащитными свойствами Единицы стали такими препаратами, которые можно было использовать в практике

Каков же механизм этих разнообразных и не схожих по химическим свойствам соединений? И почему эти соеди­нения не эффективны, если их вводят даже в ближайшие минуты после облучения?

Однажды один академик остроумно заметил. «Если ги­потеза подтверждается, это приятно, если не подтверж­дается — это интересно».

В этом парадоксе заложен глубокий смысл. Если гипотеза подтверждается дальнейшим ходом эк­спериментальных исследований, это свидетельствует о победе человеческого разума Если нет, то необходимо вы­яснить, в каком звене логических рассуждений была допу­щена ошибка

Гипотезы рождаются и умирают Одни, возникнув, вы­полняют свою подсобную роль и сходят со сцены. Счаст­ливые единицы гипотез, подкрепленные «живой водой» дальнейших исследований, дорастают до теории.

Одна из наиболее старых гипотез механизма действия противолучевых средств может быть названа «гипотезой инактивации свободных радикалов». Она формулируется так. При действии ионизирующей радиации на живую клетку возникают окисляющие радикалы Протекторы — аминотиолы содержат высокоактивную в химическом от­ношении сульфгидрильную группу. Значит, если радиоза- щитные соединения вводить до облучения в организм, то они будут реагировать с окисляющими радикалами. Ле­карства будут «принимать удар на себя» и тем самым за­щищать какие-то важные для организма молекулы от лу­чевого «удара»

По мнению других ученых, механизм действия различ­ных радиопротекторов связан с так называемым кисло­родным эффектом Суть его в следующем При увеличении концентрации кислорода в среде увеличивается образова­ние окисляющих радикалов при облучении И наоборот. Если при облучении снизить концентрацию кислорода, то уменьшится и количество окисляющих радикалов. Обнару­жили, что многие радиопротекторы вызывают уменьшение концентрации кислорода в тканях

Наиболее интенсивно сейчас разрабатывается гипоте­за биохимического механизма действия противолучевых средств

Вкратце она может быть изложена так Через 10— 20 минут после введения радиозащитных соединений био-

что облучение организма идет на совершенно другом фи­лологическом уровне

Радиозащитное средство способно вступать в химиче­скую связь с белковой частью ферментов. Через двадцать— тридцать минут после введения радиопротектора количе­ство его молекул, прореагировавших с белком, было на­ибольшим Через два-три часа после введения противолу­чевого препарата животному связей между протектором и белком-ферментом уже не обнаруживали

Таким образом, установили четкую закономерность. Чем больше молекул лекарства прореагировало с белком, тем больше тормозились ферментативные реакции и тем сильнее проявлялось радиозащитное действие радиопро­тектора

Нельзя думать, что проблема химической защиты от ионизирующей радиации решена. Нет, эта область радио­биологии сегодня продолжает интенсивно развиваться Всемирная организация здравоохранения — ВОЗ — уделя­ет этой проблеме большое внимание. Регулярно проводятся международные совещания, па которых обсуждается «со­стояние вопроса» на сегодняшний день. Ученые-эксперты из разных стран подводят итоги и составляют научные прогнозы И, наконец, высказывают соответствующие рекомендации

Представим себе, что мы находимся в Австрии, в го­роде Вене на одной из старых улиц высится современное здание международного агентства по использованию атом­ной энергии. Идет очередное заседание экспертов. Высту­пают представители различных стран Докладчик может говорить на языке своей страны Высококвалифицирован­ные переводчики осуществляют перевод на все официаль­ные языки ООН: русский, английский, французский, не­мецкий

Механизм действия ионизирующей радиации на ор­ганизм животных является комплексным,— говорит до­кладчик — А это значит, что поражается одновременно целый ряд биохимических систем. Но «множественность» поражения требует «множественности» химической защи­ты от действия проникающих излучений Чтобы защитить организм высокоорганизованных животных, например обезьян, от действия радиации, должен использоваться определенный «набор» радиозащитных средств Иными словами, должна использоваться определенная рецептура

Выступает представитель другой страны.

Необходимо обратить внимание исследователей па следующее обстоятельство. Все описанные в литературе радиопротекторы, как правило, являются в биологическом смысле очень активными веществами Они часто вводятся в организм в количествах, вызывающих «потрясение» био­химических и физиологических систем. Следовательно, не­обходимо стремиться снижать токсичность используемых радиопротекторов...

Заседание экспертов проходит в течение нескольких дней. На нем принимаются соответствующие рекоменда­ции, которые затем рассылаются всем членам Всемирной организации здравоохранения.

Евгений Романцев. "Рожденная атомом"

__________________________